V hlavní roli bude znovu Isaac Clark a rasa Nekromorfů. Události Dead Space 2 se ovšem mají odehrávat tři roky po jedničce, přičemž dějištěm tentokráte nebude vesmírná loď, ale hustě obydlená kosmická stanice. Další místo napadené aliení infekcí, jež obyvatele začne přeměňovat na hrůzná monstra - Nekromorfy. Issac se tak, podobně jako svého času Ripleyová, bude muset opakovaně postavit svému strachu a trýzněné mysli a znovu se utkat s hrozbou, která v tuto chvíli nabídne i některé hodně přerostlé typy, jako třeba gigantický Sphincter. Takže asi nepřekvapí, že nás vývojáři vybaví o poznání silnějšími zbraněmi, díky kterým máte mít na některých místech výrazně navrch. Ovšem na jiných vás pro změnu mají čekat pocity zoufalství a beznaděje, jako situace, kdy se musíte dostat z nepříjemného obklíčení. Tvůrci přitom chtějí zachovat umné stupňování a dávkování napětí a tempo akce z prvního dílu. Samozřejmostí budou nové herní lokace, zdejší stanice nazvaná Sprawl bude logicky mnohem rozlehlejší a organičtější místo. Tradiční destinace jako nákupní centrum, škola či kostel jdou ruku v ruce s povědomím, že výrazně ubude klaustrofobických chodeb a zamčených dveří. Isaac přitom bude svědkem postupující infekce, bude tentokráte u jejího zrodu a oproti originálu bude mít k dění co říct.